中国版HPV疫苗来了？全球缺货七成 中国企业发力

　　被称为“可以预防癌症”的宫颈癌疫苗(HPV疫苗)，其一出生便被全球追捧。其中，九价HPV疫苗一度供不应求。最新信息显示，中国学者和企业在研发新版疫苗上正在加紧发力。

　　日前，中国在HPV疫苗领域上出现两则重磅信息。9月6日，中国生物所属研究院和成都公司联合研制的国家一类新药“11价重组人乳头瘤病毒(HPV)疫苗”Ⅰ期临床试验启动。同日，养生堂集团旗下的厦门万泰(Innovax)与全球疫苗巨头葛兰素史克(GSK)签署了一项合作协议，宣布双方将基于厦门万泰的创新抗原技你术与GSK的佐剂系统联合研发新一代的人乳头瘤病毒(HPV)疫苗，也就是大家所熟知的宫颈癌疫苗。

　　全球7成缺口

　　在世界范围内，宫颈癌是女性中第三大常见癌症。据估计，全球每年新发病例接近60万人，每年有311,365名妇女死于这种疾病，平均每2分钟就有一次生命死亡。在中国，宫颈癌每年新发病例约为15万，死亡人数约5.3万，约占全部女性恶性肿瘤死亡人数的18.4%。

　　“这个疾病不仅可以预防，而且可以治愈。前提是‘早诊早治’，即早诊断早治疗，能够挽救90%以上的宫颈癌患者。世界卫生组织HPV疫苗专家顾问委员会成员、原卫生部疾病预防控制局癌症早诊早治专家委员会副主任委员与子宫颈癌专家组组长乔友林对第一财经表示。

　　此外，针对目前很多女性“非九价不打”的现象，乔友林教授还表示，其实相比全球平均防疫率来看，二价对中国女性的防疫率更高。研究数据显示二价疫苗对中国女性的防疫率达到了84.5%，高于全球平均的70%。

　　曾在上海时疾病预防控制中心任职15年的陶黎纳医师在接受采访时也表示：“大家没必要都盯着九价HPV疫苗，其实二价、四价HPV疫苗的预防效果都很好。”由于目前九价疫苗紧缺，许多女性不得不排队摇号，但研究表明，HPV疫苗的免疫原性会随着年龄增长而降低。因此，为了排队等九价疫苗而拖延接种时间，其实是一种得不偿失的行为。

　　需要HPV疫苗的不仅仅是中国，但是目前全球上市的HPV疫苗只有两家药企：葛兰素的二价疫苗以及默沙东的四价与九价疫苗。二价、四价、九价HPV疫苗分别对70%、70%、92%的宫颈癌有显著预防效果。

　　考虑到HPV疫苗较高的卫生经济学价值，未来将会有更多的国家或地区将其纳入国家免疫规划。但是2018年全球HPV计划免疫供应能力仅3000万剂，大约是总需求量的三分之一。据估算，仅中国国内，目前需要接种HPV疫苗的人群就有约3.56亿，可从中检院的批签发数据看，四价HPV在2018年批签发了380多万支，九价HPV疫苗批签发了121.6万支，与市场的需求远不能相符。

　　此外，价格也是中国公众一大忧虑。根据北京市疾控公布的价格，二价疫苗580元(人民币)/针，四价798元/针，九价1298元/针。为了让中国人用上价格便宜的HPV疫苗，同时解决供应问题，中国多家企业投入了HPV疫苗阵营。

　　作为全球疫苗最大的买家全球疫苗联盟(GAVI)，每年的疫苗采购量达全球疫苗产量的60%。日前，该联盟首席执行官塞斯·伯克莱(SethBerkley)在接受第一财经记者专访时表示，“GAVI计划未来五年纳入宫颈癌疫苗(HPV疫苗)，希望更多的中国厂家可以通过WHO预认证。中国企业如果能大量生产，将为中国和发展中国家提供更廉价的HPV疫苗。”塞斯·伯克莱表示。

　　中国敲开第三代宫颈癌疫苗研制大门

　　一种疫苗，所拥有的价次代表了其所能产生免疫力多寡。而来自我国的科学家，率先敲开了二十价宫颈癌疫苗研制的大门。

　　2018年12月18日，厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心主任夏宁邵在国际权威期刊《自然·通讯》发表了一篇论文《Rational design of a triple-type human papillomavirus vaccine by compromising viral-type specificity》，基于人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)的型别特异性结构基础以及HPV型别分子进化和结构保守性的关系，该研究设计了能够针对三种型别HPV同时产生交叉保护效果的嵌合病毒样颗粒(virus-like particle，VLP)，为研发涵盖所有高危型别HPV的更广谱的新一代HPV疫苗奠定了关键技术基础，为多型别病毒疫苗的研制提供了新的思路。

　　这篇论文对研发二十价宫颈癌疫苗具有极为重大的意义。

　　据了解，已上市的九价宫颈癌疫苗，保护范围最广，可预防七种高危型和两种低危型HPV的感染，即大约90%的宫颈癌的发生，但对于剩下10%的宫颈癌发病率同样需要预防。

　　当前的HPV疫苗的生产技术，制约了更多价次的出现。据了解，一种HPV类病毒颗粒只能预防一种HPV型别。如果按照传统方法，为提高预防效果，覆盖更多的病毒种类，就需要持续增加颗粒的种类数量。但如果用这种“一对一”的方法去制造可以预防十几种病毒的疫苗，将会造成疫苗接种剂量大，增加潜在的副反应，比如摄入过多的蛋白和佐剂，会造成接种者注射部位疼痛，红肿，以及发热，还会提高疫苗制造的复杂性和生产成本。

　　夏宁邵教授团队经过六年的研究，取得关键技术突破，研发出一种高效的疫苗，能用较少的类病毒颗粒种类保护更多的HPV病毒型别。

　　他们根据遗传关系，将20种与癌症相关的HPV型别(包括18种高危型和两种低危型)划分为七组，并发现亲缘关系较近的HPV型别在结构上拥有共同的骨架和不同的外在细节形貌特征。

　　研究团队利用新兴的结构疫苗学方法设计了一种复杂的“嵌合类病毒颗粒”。它上面集成了三种型别HPV病毒颗粒(HPV33，HPV58和HPV52)的“环”特征，使之前一个类病毒颗粒只能模拟一种HPV型别的形貌，变成了一个类病毒颗粒能够模拟三种HPV型别的形貌，即一个新“球体”具有此前三个“球体”的特征。

　　这也意味着，一种HPV类病毒颗粒具有同时保护三种HPV病毒型别的功能。在小鼠和猴子的测试中，研究人员发现“嵌合类病毒颗粒”所提供的免疫效果，与过去“一对一”方法叠加三种类病毒样颗粒所产生的效果相当。

　　“我们的研究为开发新一代HPV疫苗开辟了道路。它表明，只需要七种嵌合类病毒颗粒就有可能实现预防二十种HPV型别导致的宫颈癌。”夏宁邵表示。

　　夏宁邵团队的这项技术在厦门万泰开始了转化之路。日前，葛兰素史克与养生堂厦门万泰共同签署了一项合作协议，双方将基于源于厦门大学的创新抗原技术与葛兰素史克(GSK)的佐剂系统联合研发新一代的人乳头瘤病毒(HPV)疫苗。

　　事实上，自2000年以来，养生堂就与厦门大学以及夏宁邵团队构成了紧密配合的产学研体系。这项技术成功地利用DNA重组技术在大肠杆菌中表达蛋白，并使之用于疫苗生产。目前全世界只有万泰生物和厦门大学掌握了这一技术。基于这一平台技术，厦门万泰曾开发了世界上唯一获得许可的戊型肝炎疫苗益可宁?(Hecolin)。

　　根据协议，厦门万泰将在厦门海沧建设符合中国、美国、欧盟和WHO标准的疫苗生产线，并将生产出的多个型别HPV疫苗抗原提供给GSK，由GSK将这些抗原和GSK的专利AS04佐剂结合，以研发新的HPV疫苗并在包括欧美在内的全球范围内实现商业化。

　　对于这个合作，葛兰素公司表示，来自苏格兰的权威数据显示，无论是哪种HPV类型，GSK的AS04佐剂系统都能提供临床保护。这鼓励GSK的科学家寻找可与之合作开发下一代佐剂HPV疫苗的合作伙伴。 选择万泰是基于他们对HPV的承诺以及他们在该领域的持续研发。新性的抗原技术抗原与AS04佐剂系统结合起来制造新的HPV疫苗有很强的合理性。

　　厦门大学公共卫生学院教授张军对第一财经表示，将顶尖的HPV疫苗抗原生产技术与顶尖的疫苗佐剂技术结合起来，有可能进一步提高疫苗的免疫原性和保护性抗体的广谱性，从而一方面使减少接种针次成为可能。另一方面，有可能预防更多类型的宫颈癌相关HPV的感染以及宫颈癌。此外，更使中国疫苗科技第一次有机会走到世界舞台的中央，在全球疫苗竞争的主战场上占据一席之地。